上海交通大学张万斌教授课题组：钯催化大位阻亚胺的不对称氢化制备大位阻手性胺

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不对称催化氢化由于其高效、绿色和极具工业化应用前景等优点而被广泛关注。近年来，钯催化不对称氢化反应逐渐成为研究热点，也取得了一些优秀的立体催化效果，但相比于钌、铑、铱的不对称催化氢化研究，仍然存在明显的不足。特别是在催化效率上，所报道的文献中，底物与催化剂的质量比值（S/C）大都在25-100。众所周知，目前不对称均相加氢还原反应已经在工业上有所应用，但一般采用的都是钌、铑、铱催化体系，而钯催化不对称氢化反应则难以实现其工业化应用，主要就是由于其反应的S/C偏低，所需催化剂量较大。针对以上问题，上海交通大学张万斌教授课题组着重进行了钯催化不对称氢化方面的研究。初期，课题组开发了一系列新配体钯催化氢化体系（Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2044; Tetrahedron 2013, 69, 6839），提高了催化反应的立体催化效果。接着，课题组着手研究钯催化氢化的催化效率，利用富电子双膦配体分别在钯催化芳基酮类化合物不对称氢化和氢解反应中（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444），将S/C大幅提高到5000和6000，证明了钯催化氢化在工业化应用中的可能性（图1）。最近，课题组又对极具挑战性的钯催化大位阻亚胺的不对称氢化进行了研究，并取得了突破性进展，相关研究成果发表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-018-07462-w）。

图1. 钯催化不对称氢化和氢解反应

大位阻手性胺是一类在光学活性物质、功能性分子、药物和配体合成中应用广泛的重要中间体（图2a）。然而，目前此类手性化合物仅有的几例合成报道都无法取得令人满意的结果。例如：2007年，Fu团队开发了HN₃与烯酮的催化不对称加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4367），只有一个大位阻产物苯基叔丁基氨基酯的对映选择性为76% ee 。2009年，张绪穆小组报道了铱催化亚胺盐酸盐底物的不对称氢化（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9882），两个大位阻产物叔丁基苯基和叔丁基甲基的对映选择性分别为80% ee和17% ee。

图2. a)具有立体位阻骨架的手性配体、药物等；b)前期对于小位阻亚胺的不对称氢化研究；c)本文对大位阻亚胺的不对称氢化研究

（来源：Nat. Commun.）

在亚胺的氢化反应中，目前研究较多的是小位阻亚胺的不对称氢化反应，包括钌、铑、铱、钯等催化剂都能取得优秀的立体催化效果。但是随着亚胺相邻位阻的逐渐变大，催化效果则变差。如1996年，Charette和Giroux介绍了钌催化亚胺的不对称催化氢化反应（Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6669），当亚胺相邻取代基从甲基到乙基，再到异丙基时，相应产物的收率和对映选择性都呈现明显的下降趋势。2006和2007年，张绪穆和周永贵课题组分别报道了钯催化亚胺的氢化反应，当亚胺相邻取代基从甲基到乙基时，相应产物的对映选择性也有所降低，表明底物位阻对反应存在明显的不利影响（图2b）。在此基础上，作者利用富电子双膦配体和钯络合，对钯催化大位阻亚胺的不对称氢化反应进行探索（图2c）。

首先，作者将配体(R)-DTBM-SegPhos和Pd(OCOCF₃)₂络合作为催化剂，反应得到了完全的转化和较高的对映选择性（92.2% ee）。令人惊讶的是，配体(R,R)-QuinoxP*与Pd(OAc)₂络合催化也获得了完全的转化和99.9%的ee值。通过文献可知，低毒的Pd(OAc)₂以前从未在不对称催化氢化中表现良好。当氢气压力降到1个大气压时，在常温下，(R,R)-QuinoxP*与Pd(OAc)₂络合催化也获得了同样的结果。另外，通过对溶剂的筛选，作者发现三氟乙醇是最优溶剂。

在优化的条件下，所有底物都能完全反应（图3）。作者首先考察了含不同磺酰基取代的底物和不同大位阻基团的底物，除了产物2c获得96%的ee值，其他都得到99%以上的ee值（2a-g）。含有供电子、吸电子取代基和双取代的芳环底物，以及稠环、甚至全烷基骨架的底物都能获得高于99% ee值的产物（2h-w）。

图3. 底物的拓展

（来源：Nat. Commun.）

为了进一步扩大底物的范围，作者对官能化底物也进行了深入研究（图4）。含有不同酯基、酰胺、及氧杂基团的官能化底物都取得非常好的对映选择性（2x-ae）。特别是对称双亚胺底物，不但取得了99.9%的ee值，还得到了99%的de值。

图4. 官能化底物的拓展

（来源：Nat. Commun.）

进一步，作者进行了放大反应。当S/C达到5000，在60 atm H₂/60 ℃/48 h条件下，1a完全反应，得到产物2a，且ee值仍在99%以上。2a进一步转化为化合物4。根据文献方法，以化合物4为原料，作者分别合成了手性配体5和分子马达6。其他一些有用的手性化合物，比如大位阻的手性碳烯配体、亮氨酸、CXCR2/CXCR1拮抗剂等，都可以由化合物4合成得到。此外，官能化产物2x和2y可以方便地合成有用的γ-或δ-内酰胺（8x和8y，图5）。

图5. 产物的应用

（来源：Nat. Commun.）

作者根据单晶衍射图（图6）判断产物2a和7x的绝对构型，2a为S构型，2x为R构型。这表明无论底物上是芳基还是烷基，钯氢物种都是从同一面进攻的。

图6. 单晶衍射分析

（来源：Nat. Commun.）

优化的(R,R)-QuinoxP*-Pd(OAc)₂催化体系对所测试的底物几乎都能有很好的催化效果，而且S/C能高达5000，这些结果都促进了作者对反应机理进行进一步的研究。根据之前关于钯催化不对称氢化机理的研究，作者通过计算推测了反应过程（图7）。

图7. 催化循环

（来源：Nat. Commun.）

图7的能量曲线显示反应的决速步骤（E_TS(S)>E_TS2(S)）和对映选择控制步骤E_TS(S)>E_TS(R)）都是第一步过渡态（图7）。特别是通过图8，可以看出过渡态TS(S)与TS(R)在稳定性方面存在明显的差异，主要是由于催化剂和底物之间络合的方式不同。当催化剂从Si面靠近时，其可以很好地与亚胺形成稳定的四元环结构，而从Re面靠近时，由于立体位阻基团的阻碍，其很难与空间结构稳固的Z型底物形成四元环，只能与磺酰基的氧络合成六元环。各自的Pd-H距离计算值（1.56 Å vs 1.69 Å）以及催化螯合二面角的数据（Pd-H-C-N, 13.4^o vs 74.6^o），表明TS(S)是更“早”的过渡态，更有利于负氢的迁移。另外，计算结果也表明了催化剂与底物存在的弱相互作用可能是催化剂催化活性较高的原因。

图8. 过渡态TS(S)与TS(R)的计算结果

（来源：Nat. Commun.）

综上所述，作者在深入研究和理解反应机理的基础上，利用低毒的(R,R)-QuinoxP*-Pd(OAc)₂催化体系，实现了大位阻亚胺底物的高效不对称氢化反应（ee值达到99.9%，S/C达到5000），同时所得到的产物经过简单衍生化可制备一系列有用的手性物质。上述结果也证明了钯催化氢化在工业化应用中具有潜在的可能性。此外，作者通过计算对反应机理进行了阐述，总结出了配位方式决定了该反应的手性选择，弱相互作用促进了该催化剂的活性，并预测了具有类似稳固空间构象的底物都应该能获得相似的优秀对映选择性。

该研究成果近期发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-018-07462-w），文章的第一作者是上海交通大学化学化工学院的陈建中助理研究员，通讯作者为张万斌教授。该工作得到国家自然科学基金委、上海市科技委及上海市教委在科研经费上的大力支持。特别感谢北京大学余志祥教授和华东师范大学刘媛媛副教授在机理计算方面给予的帮助。

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